日本語版サンフォード感染症治療ガイド－アップデート版

Enterobacter cloacae complex  (2024/10/08 更新)
E. cloacae，E. hormaechei，C. sakazakii，K. aerogenes

臨床状況

  • Enterobacter属（E. cloacae complex）は，正常宿主・免疫不全宿主を問わずさまざまな局所感染や全身感染を引き起こす．
  • Enterobacter属はすべて，2種類のうち1つのAmpCセファロスポリナーゼ遺伝子をもつ
  • 染色体性AmpC遺伝子(実質的にすべての分離株に存在する）
  • ■通常は抑制されているため，ルーチンのin vitro抗菌薬感受性検査では検出されない．
  • ■AmpCは，βラクタム/βラクタマーゼ阻害薬（すなわち，クラブラン酸，スルバクタム，タゾバクタム）では阻害されない．Avibactamで阻害される
  • ■E. cloacaeが第3世代セファロスポリン系薬に暴露されると，AmpCを過剰産生する脱抑制染色体性変異株の選択または抑制につながることがあり，第3世代セファロスポリン系薬での治療中の患者の5～20％で治療中の耐性発現が起こり，菌血症および/または肺炎患者で最もリスクが大きくなり，この種によって引き起こされる感染の治療では避けるべきである．
  • プラスミドAmpC遺伝子（まれ）
  • ■構成型，AmpC高度産生
  • ■耐性はin vitro感受性検査で最初に明らかになる
  • Enterobacter属は，その他の機序により多剤耐性（MDR）となることがある
  • プラスミドの遺伝子によりカルバペネム系薬，アミノグリコシド系薬，フルオロキノロン系薬に対する耐性が生じる
  • ESBLは分離株が広域スペクトラムのセファロスポリン系薬に対する幅広い耐性を示すことで検出されるが，脱抑制あるいはプラスミド型AmpC産生株との表現型での区別は難しい
  • 薬剤排出ポンプの過剰発現
  • 標的の変異
  • 薬剤透過性に影響する外膜蛋白の変異

分類

  • 通性好気性グラム陰性桿菌
  • Enterobacter cloacae complexは以下を含む
  • Enterobacter cloacae
  • Enterobacter hormaechei

第一選択

  • 治療推奨は原因菌の検出状況とin vitro感受性検査に基づく
  • 推奨は病原菌の検出状況とin vitro感受性に基づく
検査結果
 関与する状況要因
 推奨される処方
 コメント
Enterobacter属が検出されたが，in vitro感受性検査結果は得られていない場合の経験的治療
 地域のESBL検出率＜10～15％
 CPFX 400mg静注12時間ごと，またはLVFX 750mg静注1日1回，またはCFPM 1～2g 3時間かけて静注8～12時間ごと
 第3世代セファロスポリン系薬は，治療中に，抑制されたAmpC変異株選択による耐性を引き起こす可能性があるため，良い選択肢ではない．

PIPC/TAZもEnterobacter cloacaeによる重症感染症の治療では避けるべき
地域のESBL検出率＞15％，および/または重症感染または免疫不全宿主
 MEPM 1～2g静注8時間ごと，またはErtapenem 1g静注24時間ごと
 　　
in vitroでAZT，CTRX，CTX，CAZに感性
 　　
 CPFX 400mg静注12時間ごと，またはLVFX 750mg静注24時間ごと，またはST （トリメトプリムとして）10mg/kg/日2～3回に分割，またはCFPM（上記同様）
 AZT，PIPC，CTRX，CTX，CAZはampC遺伝子の誘導作用は弱いが，AmpC過剰表現耐性変異株を選択する可能性があるため，使用してはならない．
AZT，CTRX，CTX，CAZに耐性
 ESBL産生またはAmpC過剰産生の可能性
 MEPM 1～2g静注8時間ごと，またはErtapenem 1g静注24時間ごと

感受性があれば，CPFX 400mg静注12時間ごと，またはLVFX 750mg静注24時間ごと

感受性があれば，ST（トリメトプリムとして）10mg/kg/日2～3回に分割
 分離株はPIPC/TAZにin vitroで感受性があることがあるが，臨床的には無効であり，推奨されない．
より重症の感染にはMEPM 2g3時間以上かけて静注8時間ごとを考慮
MEPM，IPM/CS，または両者に対して耐性だが，CAZ/Avibactam，IPM/CS/RELおよびMEPM/Vaborbactamには感性
 KPC型カルバペネマーゼ産生と解釈される
 CAZ/Avibactam 2.5g3時間以上かけて静注8時間ごと，またはMEPM/Vaborbactam 4g3時間以上かけて静注8時間ごと，またはIPM/CS/REL 1.25g30分以上かけて静注6時間ごと（CrCl＞90mL/分）
 感染症専門医へのコンサルテーションが推奨される．
これらの薬剤への耐性出現に関する議論：Clin Infect Dis 68: 519, 2019；Antimicrob Agents Chemother 63: e01551, 2018．
CAZ/Avibactamおよび/またはMEPM/Vaborbactamに耐性
 メタロβラクタマーゼ産生および/またはカルバペネムの他の耐性機序が示唆される（たとえば，ポーリン変異．薬剤排出ポンプ）
 CAZ/Avibactam 2.5g 3時間以上かけて静注8時間ごと＋AZT 2g 3時間以上かけて静注6時間ごと（コメント参照），または
CFDC 2g3時間以上掛けて静注8時間ごと
 感染症専門医へのコンサルテーションが強く推奨される．
in vitro感受性に基づき，AZT＋MEPM/Vaborbactamが選択肢となることがあるが，有効性は証明されていない．．
PL-B：下記コメント参照
汎薬剤耐性（すなわち，ポリミキシンおよび検査したすべての抗菌薬に耐性）
 　　
 有効な治療法は知られていない：感染症専門医へのコンサルテーションが重要

 第二選択処方およびコメントを参照

第二選択

臨床検査で，AZT，CTRX，CTX，CAZへの感受性が報告された場合（すなわち，抑制された染色体性AmpC遺伝子の存在が想定される）
  • （GMまたはTOB）7mg/kg24時間ごと（腎機能に応じて用量調整）
  • 注：CFPM以外のセファロスポリン系薬は避ける．
臨床検査で，広域スペクトラムセファロスポリン系薬，AZT，フルオロキノロン系薬にin vitroで耐性のESBL産生株が報告された場合
  • 尿路由来でない場合
  • CTLZ/TAZ 1.5g3時間以上かけて静注8時間ごと
  • 尿路由来
  • CFPM/Enmetazobactamが最近FDAにより，ESBL産生菌を含む複雑性尿路感染症治療に承認された．
  • Temocillin 2g静注12時間ごと（入手可能なら）
  • Plazomicin 15mg/kg静注24時間ごと・4～7日
  • ■アミノグリコシド系薬であり，アミノグリコシド修飾酵素の存在下でも安定と考えられる．FDAは複雑性尿路感染症に承認
  • 複雑性尿路感染症：FOM 6g60分以上かけて静注8時間ごと（入手可能な場合）（米国での治験薬の緊急使用についてはコメント参照）
  • 合併症のない膀胱炎：FOM 3g経口1回
    【注】FOM経口は米国ではFosfomycin tromethamineであり，日本のホスホマイシンカルシウムとは異なる．
メタロカルバペネマーゼ産生により，すべてのカルバペネム系薬に耐性の場合
  • 感染症専門医へのコンサルテーションが推奨される．
  • CFDC：2g3時間以上かけて静注8時間ごと（コメント参照）

抗微生物薬適正使用

  • カルバペネム系薬は，好気性・嫌気性菌の混合カバーが必要となるEnterobacter感染，またはESBL産生株による感染症治療のために温存しておくべき
  • CAZ/AvibactamおよびMEPM/Vaborbactamは，ESBLおよび関連のβラクタマーゼ対して活性があるが，カルバペネマーゼによる耐性が確認された患者のために温存しておく

コメント

  • CAZ/Avibactam＋AZT併用がメタロβラクタマーゼ（MBL）産生菌に対して用いられる根拠は，AZTはMBLにより加水分解されないが，CAZはされるということである．しかし，MBL産生菌は通常ESBLまたはセリンカルバペネマーゼを産生し，これらはAZTを分解する．AvibactamはMBLを阻害しないが，βラクタマーゼ（すなわち，ESBL,AmpC，セリンカルバペネマーゼ）を阻害するため，これがない場合にはセリンカルバペネマーゼで分解されてしまうAZTが活性を保つのである．Antimicrob Agents Chemother 61: e02243, 2017．
  • PL-B：MEPM＋ポリミキシン（PL-Bまたはコリスチン）は推奨されない
  • 感染のうち77％はAcinetobacter baumanniiによるものだった
  • 試験はKPCおよびP. aeruginosaに対する併用治療の有効性を明らかにするには検出力不足だった
  • CFDC：FDAは，CFDC感性細菌による複雑性尿路感染症患者で，他の治療選択肢がないか限られる場合に承認した
  • 敗血症，肺炎，菌血症，複雑性尿路感染症患者を対象にCFDCと最適治療（Best Available Therapy：BAT）を比較したオープンラベルランダム化臨床試験では，28日死亡率はCFDC群24.8％，BAT群18.4％だった（統計学的有意差なし）
  • CFPMは他の広域スペクトラムセファロスポリン系薬と異なり，以下のような働きがある
  • 他のセファロスポリン系薬よりもすみやかに細菌の細胞壁を透過する
  • 染色体性AmpC遺伝子誘導作用が弱い．AmpCによる加水分解に耐性
  • 耐性変異が選択されにくい
  • 注：CFPM MICが4～8μg/mLの株は用量依存的な感受性をもつと同時にESBLを産生することがある．そのため，この範囲のMICのE. cloacae株の治療に使用する際には警戒が必要である:推奨用量は2g3時間以上かけて静注8時間ごと
  • ただし，AmpC過剰産生株は，他の変異（たとえばポリン）がある場合，CFPMを不活化するに十分に高濃度のAmpCを産生することがある
  • 多剤耐性グラム陰性桿菌に対する活性がある他の承認薬または治験薬
  • AZT/Avibactam（開発段階の後期）
  • FOM（静注薬が入手可能なら）
  • 【米国の事情】FOM静注の緊急使用は，個々の患者に対する治験薬の例外的使用を通じてFDA抗感染症薬部門から入手可能．電話：1-888-6332または+1-301-796-1400；緊急処置：+1-301-796-8240または1-866-300-4374
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2024/10/08