コリスチン（ポリミキシンE） (2024/06/25 更新)
主な商品名：コリマイシン散，メタコリマイシン，オルドレブ

「サンフォード感染症治療ガイド」の中で推奨されている薬剤の適応および用量は，日本で認可されているものとは異なっている場合がありますので，薬剤選択を考慮する場合には，必ず日本での添付文書および最新安全性情報に基づいて行って下さい.
→日本の添付文書情報検索サイト

Contents

1.　用法および用量
　 1.　使用
　 2.　成人用量
　 3.　小児用量
　 4.　腎障害時の用量調整
　 5.　その他の用量調整
2.　副作用/妊娠時のリスク
3.　抗微生物スペクトラム
4.　薬理学
5.　主要な薬物相互作用
6.　コメント

1.　用法および用量

　1.　使用

ポリミキシンE（コリスチン）とポリミキシンB（PL-B）は，多剤耐性グラム陰性桿菌（A. baumanii，P. aeruginosa，E. coli，K. pneumoniaeなど）に活性のあるポリミキシン系注射用抗菌薬である．
治療ガイドライン：Pharmacotherapy 39: 10, 2019．
コリスチンがポリミキシン類の中で望ましいのは下記の場合

尿路感染症（UTI）
多剤耐性グラム陰性桿菌による肺炎に対する補助的な吸入治療

耐性の問題

注：Serratia属，Proteus属，Providencia属，Morganella属，B. cepeciaはポリミキシン類に自然耐性．
プラスミド上の遺伝子mcr-1によるコリスチン耐性を含め（Antimicrob Agents Chemother 60: 2443, 2016），腸内細菌科の汎薬剤耐性株が全世界で検出されている．
耐性およびアレルギーについてのさらなる議論については，コメント参照．

尿路感染症以外の他の適応に関しては，次の理由からコリスチンよりもPL-Bが望ましい：効果が同等，目標血清中濃度により速やかに到達する，患者ごとの薬物動態のばらつきが少ない，腎障害での用量調整が不要，腎毒性のリスクが少ない（Antimicrob Agents Chemother 60: 2443, 2016；Antimicrob Agents Chemother 61: e02319, 2017）．
注：比較臨床試験の結果が示されるまでは，ポリミキシン（コリスチンまたはPL-B）とカルバペネム系薬の併用は，カルバペネム系薬耐性の腸内細菌科（KPC），Acinetobacter属，P. aeruginosaに対する治療としては推奨されない．

プロスペクティブランダム化比較試験で，MEPMとコリスチン併用の，コリスチン単独治療に対する優越性は示されなかった（Landet Infect Dis 18: 391, 2018）
菌血症患者の一部では，14日死亡率または微生物学的失敗率に差はみられなかった（Lancet Infect Dis 18: 495, 2018）．
77％の感染はAcinetobacter baumanniiによるものであり，試験はKPCやP. aeruginosaに対する効果を明らかにするだけの検出力はなかった．

剤形と換算（文献：Adv Exp Med Biol 1145: 133, 2019）

コリスチンはプロドラッグであるColistimathate（CMS）として製剤化されている．製品バイアルには，プロドラッグの単位（IU）またはmgが表示されていることもあれば，活性体であるコリスチン塩基活性（CBA）のmgが表示されていることもある．用量はつねにCBAに基づく．製品の表示を注意して読み，用量を誤らないこと！
換算（Clin Infect Dis 58: 139, 2014）．

1mgコリスチン塩基活性（CBA）＝3万単位（IU）CMS
33mg CBA＝100万IU CMS
1mg CBA＝2.4mg CMS

用量の推奨については改訂が続いている．現時点では次の3つの指針がある．

PK研究グループ：クレアチニンクリアランス（CrCl）に基づく用量（Clin Infect Dis 64: 565, 2017）．
欧州医薬品庁（EMA）：CrClに基づく用量（Clin Infect Dis 62: 552, 2016）．
米国FDAの推奨：体重およびCrClに基づく用量．添付文書でみられる（2016年6月）

計算式に基づく複雑な用量設定は，PKに基づき，CrClを指標としたより単純な方法に変更された．PK研究グループの推奨では，CrClの細かな区分が用いられており，EMA推奨ではより広い区分が用いられている．現在の用量設定方法と推奨に関する議論と批判についてはコメントを参照．
（訳注）2015年5月，日本化学療法学会は「コリスチンの適正使用に関する指針―改訂版―」
（Practical guide for appropriate use of colistin: update）を公表している．

　2.　成人用量

CrCl （mL/分）	PK研究グループ（1日2回に分割）（1日最大用量）*	EMA （1日2回または3回に分割）*	米国FDA （体重-理想体重）*
≧90	360mg/日	300mg/日	2.5～5mg/kg/日2～4回に分割
80～＜90	340mg/日		2.5～5mg/kg/日2～4回に分割
70～＜80	300mg/日		2.5～3.8mg/kg/日2回に分割
60～＜70	275mg/日
50～＜60	245mg/日
40～＜50	220mg/日	183～250mg/日	2.5mg/kg1日1回または2回に分割
30～＜40	195mg/日	183～250mg/日	2.5mg/kg1日1回または2回に分割
20～＜30	175mg/日	150～183mg/日	1.5mg/kg36時間ごと
10～＜20	160mg/日	150～183mg/日	1.5mg/kg36時間ごと
5～＜10	145mg/日	177mg/日	推奨されない
＜5	130mg/日	177mg/日	推奨されない

＊：すべての用量はコリスチン活性塩基のmg．

重症の全身感染症：初期用量，その後維持用量

用量はすべてCBAに基づく（製品の表示を読むこと！）
いかなる透析も行っていない場合（注：間欠的血液透析および持続的腎代替療法時の用量は下記「腎障害時の用量調整」を参照）

　　初期用量：最初にコリスチン初回用量を静注，その12時間後から1日維持用量を開始．

　　　計算式：4×体重（kg）

　　　　・理想体重か実際の体重のどちらか軽い方を用いる．

　　　　・初回用量は300mg CBAを超えることもある．

　　　　・1日維持用量を12時間後に開始

　　維持用量：1日維持用量を1日2回または3回に分割（上の表を参照）

　　　毒性の可能性があること，有効性のデータがないことから，1日1回投与は推奨されない．

　　　維持用量の3つの選択肢：編者はPK研究グループの推奨が望ましいと考える（下記コメントの文献参照）．

吸入療法：CBA 50～75mgを3～4mLの生食に溶解し，振動メッシュネブライザーで1日2～3回吸入：吸入療法の併用では，静注のみに比べ肺胞上皮細胞中濃度が100～1000倍に達する．
髄膜炎（脳室内または髄腔内投与）：10mg/日・数週：髄腔内投与は静注と併用されることが多い．

　3.　小児用量

適応	用量（生後＞28日）	最大/日
標準	2.5～5mg/kg/日を6～12時間ごとに分割	－
嚢胞性線維症	3～8mg/kg/日を8時間ごとに分割	－

　4.　腎障害時の用量調整

体重およびクレアチニンクリアランス（CrCl）推定値の計算法
CAPD: 持続的携行型腹膜透析， CRRT: 持続的腎代替療法，SLED: 長時間低効率血液透析

半減期（時間）（腎機能正常）	6.3～12
半減期（時間）（ESRD）	≧48
用量（腎機能正常）	初回(4)×(kg患者体重）．理想体重と実際の体重の低い方を用いる．初回用量は300mgを超えることがある．23時間後に維持用量を開始
CrClまたはeGFR	CrCl≧90：180mg12時間ごと CrCl 80～＜90：170mg12時間ごと CrCl 70～＜80：150mg12時間ごと CrCl 60～＜70：137.5mg12時間ごと CrCl 50～＜60：122.5mg12時間ごと CrCl 40～＜50：110mg 12時間ごと CrCl 30～＜40：97.5mg 12時間ごと CrCl 20～＜30：87.5mg 12時間ごと CrCl 10～＜20：80mg 12時間ごと CrCl 5～＜10：72.5mg12時間ごと CrCl ＜5：65mg12時間ごと
血液透析	透析を行わない日：65mg静注12時間ごと．透析日：3～4時間の透析後に40～50mgを1日用量に追加．この追加は，透析終了後に次の標準用量と共に行う
CAPD	データなし
CRRT	CRRTの1時間ごとに，初回の65mg12時間ごとに13mgを追加
SLED	CRRTの1時間ごとに，初回の65mg12時間ごとに13mgを追加（12時間ごとに分割）

　5.　その他の用量調整

肝障害時の用量調整

なし

ECMO用量調整

データがほとんどない．ECMO薬物用量調整参照

2.　副作用/妊娠時のリスク

副作用

腎毒性（Pharmacotherapy 35: 28, 2015）

薬剤の近位尿細管細胞への局在による可逆性の急性尿細管壊死（Antimicrob Agents Chemother 61: e02319, 2017）．
基準によるが，腎毒性の発生率はさまざまであり平均は約25％．
リスク因子：コリスチンの投与期間，1日の投与量，蓄積用量，および，腎毒性物質との併用，肥満，糖尿病，年齢，高血圧．
動物モデルでは，高用量アスコルビン酸およびMelatoninにより腎毒性が抑制された．
重症患者では，患者を救命する利益が腎毒性のリスクを上回りうる．

神経毒性：多く見られるのは，めまい，顔面知覚異常，視覚異常，混迷，運動失調．まれに神経筋遮断から呼吸不全へ至る．重症筋無力症を顕在化/悪化させることがある．嚢胞性線維症患者では29％が知覚異常，運動失調を経験（両方発症することもある）．
その他：色素沈着が生じる可能性あり（Clin Infect Dis 45: 136, 2007）．

妊娠時のリスク

FDAリスク区分（旧）：C
授乳中の使用：おそらく安全だがモニターすること．ただし，データは限られている．

3.　抗微生物スペクトラム

抗菌スペクトラム（全表）を参照
コリスチン（ポリミキシンE）の抗菌スペクトラムを表示

4.　薬理学

PK/PD指標	Free AUC/MIC
剤形	注射薬
食事関する推奨（経口薬）1	－
経口吸収率2（％）	－
Tmax（時間）	－
最高血清濃度3（μg/mL）	0.83（30mg CBA静注 SD）（Clin Pharmacol Ther 89: 875, 2011）
最高尿中濃度（μg/mL）	データなし
蛋白結合（％）	約50％
分布容積3（Vd）	0.17 L/kg （Clin Pharmacol Ther 89: 875, 2011）
平均血清半減期4（T1/2, 時間）	6.3～12
排泄	腎
胆汁移行性5（％）	データなし
脳脊髄液/血液6（％）	わずか
治療が可能になるだけの脳脊髄移行性7	なし
AUC9（μg・時間/mL）	11.5～225（CBA 75～410mg/日静注，0～24時間）

注記のない場合は成人用製剤
SD：単回投与後，SS：複数回投与後の定常状態
V/F：（Vd）÷（経口生物学的利用能），Vss：定常状態におけるVd，Vss/F：（定常状態におけるVd）÷（経口生物学的利用能）
CrCl＞80 mL/分と想定
（胆汁中の最高濃度）÷（血清中の最高濃度）×100
炎症時における脳脊髄液濃度
薬剤投与量と微生物の感受性に基づく判定．脳脊髄液濃度は理想ではMICの10倍以上必要
AUC：血漿中濃度-時間曲線下面積 area under the drug concentration-time curve，0～inf＝AUC0-inf，0～ｘ時間＝AUC0-x

5.　主要な薬物相互作用

神経筋遮断のリスク上昇のおそれから，クラーレ麻痺薬との併用は避ける．
アミノグリコシド系薬，造影剤，AMPH-B，VCMとの併用により，神経筋遮断および腎毒性のリスクが上昇する可能性がある．

6.　コメント

現在の用量推奨に関する議論と批判

PK研究グループは最新（2016年6月）の米国FDA承認の用量よりもEMA推奨の方が望ましいとしている（Clin Infect Dis 62: 552, 2016）．FDA承認の体重とCrClに基づく用量設定はPK研究グループおよびEMAの推奨より複雑である．
PK研究グループの推奨は214例の重症患者のPK研究に基づくものである（Clin Infect Dis 64: 565, 2017）
EMAの推奨用量で目標血清中濃度が達成できなかった患者は，CrCl＞80mL/分では66％だったが，CrCl＜80mL/分では10％以下だった．これはプロドラッグColistimethateが迅速に腎から排出されると，プロドラッグが活性コリスチンに変化する時間が短くなるためである（Clin Infect Dis 62: 552, 2016）．

耐性と治療の問題

ポリミキシン耐性に関する包括的総説：Infect Dis Clin North Am 34: 723, 2020．
プラスミドにコードされたコリスチン耐性遺伝子mcr-1がE. coliおよびKlebsiella属で発見された．耐性は，ポリミキシン類の標的であるリピドAの変化による．耐性株は，メタロカルバペネマーゼも産生し，その結果あらゆる抗菌薬に耐性となる可能性がある（Lancet Infect Dis 16: 161, 2016；Lancet Infect Dis 16: 287, 2016；Antimicrob Agents Chemother 60: 4420, 2016参照）
コリスチンとの併用の選択肢となる薬剤はない

Acinetobacter感染症患者でのRFPとの併用は臨床反応および30日死亡率を改善させなかった（Clin Infect Dis 57: 349, 2013 ; Epidemiol Infect 141: 1214, 2013）．
注：ポリミキシンとカルバペネム系薬の併用(コリスチンまたはPL-B＋カルバペネム系薬）はランダム化比較試験で無効だったため，もはや現在では推奨されない（Lancet Infect Dis 18: 391, 2018）．
in vitroでは，コリスチンとRFPまたはAZMの併用により，mcr-1による耐性が克服できた（Antimicrob Agents Chemother 62: e01631, 2018）．

in vitro，in vivoでPL-Bまたはコリスチンに暴露させると耐性株が速やかに選択される．in vitroで，MINOは耐性発現を妨げコリスチンの抗菌活性を増強したが，臨床データはない．TGCも同様に作用する可能性があるが，データはない．