アムホテリシンB (2024/11/26 更新)
AMPH-B（非脂質製剤），ABLC（AMPH-B lipid complex；日本にはない製剤），L-AMB（リポソーム製剤）
主な商品名：ファンギゾン（非脂質製剤），アムビゾーム（リポソーム製剤）

「サンフォード感染症治療ガイド」の中で推奨されている薬剤の適応および用量は，日本で認可されているものとは異なっている場合がありますので，薬剤選択を考慮する場合には，必ず日本での添付文書および最新安全性情報に基づいて行って下さい.
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Contents

1.　用法および用量
　 1.　使用
　 2.　成人用量
　 3.　小児用量
　 4.　腎障害時の用量調整
　 5.　その他の用量調整
2.　副作用/妊娠時のリスク
3.　薬理学
4.　主要な薬物相互作用
5.　コメント

1.　用法および用量

　1.　使用

AMPH-Bは以下の真菌に対して活性がある：

Candida albicans
Candida dubliniensis
Candida krusei
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Cryptococcus neoformans
Mucor属 (たとえば， Absidia, Rhizomucor, Rhizopus)
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis/posadasii
Histoplasma capsulatum
Sporothrix schenckii
Aspergillus属 (A. terreus以外)

AMPH-Bは，予想されるとおり，Scedosporium，Pseudoallescheria，Candida lusitaniae，Aspergillus terreusには活性がない．
従来のAMPH-B

コロイド溶液であるため，沈殿を防ぐために，電解質フリーの5％ブドウ糖液中0.1mg/mLの濃度に調製して投与する．遮光の必要はない．
静注で悪寒/発熱，筋肉痛，食欲不振，悪心，まれに循環不全/低血圧を起こす．炎症性サイトカインによるとされているが，ヒスタミン放出ではないようだ（Pharmacotherapy 23: 966, 2003）．
点滴時間は通常4時間以上．1時間点滴と4時間点滴では，1時間点滴で悪寒/発熱の発生がより早くなること以外に相違はない．発熱反応は投与回数が増すにつれて減少する．まれに急速静注に伴って呼吸器症状（重度の呼吸困難および肺水腫を示唆する巣状の浸潤）が現れる．

Lipid Complex製剤(日本にはない剤形）

AMPH-Bとリボン状の脂質二重層との複合体．従来のAMPH-Bに比べ，分布容積が大きく，血中からのクリアランスが速く，組織濃度も高い（肝臓，脾臓，肺）．
投与量：5mg/kg 1日1回；2.5mg/kg/時で点滴する．成人も小児も同量．
インラインフィルターを通さないこと．生理食塩水で希釈したり，他の薬剤や電解質と混合しないこと．
リポソーム製剤で早期に重度の注入反応を示した患者40例のうち34例は，lipid complex製剤投与下では有害事象はなかった．Clin Infect Dis 56: 701, 2013

リポソーム製剤（L-AMB）

小胞性リポソーム二重層の膜中にAMPH-Bが挿入されている．投与量：3～5mg/kg/日静注を1回投与量としておよそ120分かけて静注する．
もし点滴に十分耐えられたら，点滴時間を60分に短縮してもよい．高齢患者での忍容性は高い（J Infect 50: 277, 2005）．
脱感作のプロトコール：アムホテリシンBの脱感作

　2.　成人用量

標準製剤（デオキシコール酸）	1回投与として0.3～1mg/kg/日静注
Lipid complex	1回投与として5mg/kg/日静注
リポソーム製剤	1回投与として3～5mg/kg/日静注

　3.　小児用量

製剤	用量（生後＞28日）	最大/日
デオキシコール酸	0.3～1.0mg/kg/日（1日1回）	－
Lipid complex	5mg/kg/日（1日1回）	－
リポソーム製剤	3～5mg/kg/日（1日1回）	－

　4.　腎障害時の用量調整

体重およびクレアチニンクリアランス（CrCl）推定値の計算法
CrCl（mL/分），CAPD: 持続的携行型腹膜透析， CRRT: 持続的腎代替療法，SLED: 長時間低効率血液透析

半減期（時間）（腎機能正常）	24時間～15日
半減期（時間）（ESRD）	変化なし
用量（腎機能正常）	0.3～1.0mg/kg/日（デオキシコール酸） 3～5mg/kg/日（リポソーム製剤）
CrClまたはeGFR	腎障害時の用量調整不要
血液透析	用量調整不要
CAPD	用量調整不要
CRRT	用量調整不要
SLED	用量調整不要

　5.　その他の用量調整

肝障害時の用量調整

軽症肝障害（Child-Pugh分類A）：用量調整不要
中等症肝障害（Child-Pugh分類B）：用量調整不要
重症肝障害（Child-Pugh分類C）：用量調整不要

ECMOでの用量調整

推奨するに十分なデータがない．
ECMO薬物用量調整を参照．

肥満患者の用量調整

肥満患者でのAMPH-Bリポソーム製剤：体重100kg以上の患者では用量の上限設定を考慮する．16例の患者（BMI中央値45.9kg/m2，体水分量137kg）を対象とした薬物動態研究では，体の大きさはAMPH-B排出に影響しなかった．従って，/kgに基づく投与はAUCおよびCmaxを増加させることが予想される．著者らは，100kg以上の患者ではAMPH-Bリポソーム製剤の固定用量投与（たとえば，目標5m/kgに対して500mg）を示唆している．文献：Clin Infect Dis 70: 2213, 2020．

2.　副作用/妊娠時のリスク

副作用

従来のAMPH-B

重症の悪寒はMeperidine（25～50mg静注）で改善する．アセトアミノフェン，ジフェンヒドラミン，ヒドロコルチゾン（25～50mg）とヘパリン（1000単位）の前投与は悪寒/発熱に影響を与えない．NSAIDsや高用量のステロイドが有効だろうが，それらの使用は治療中の感染悪化や，腎毒性のリスクを増大させる（例：NSAIDs）．臨床的な副作用は年齢が高くなると低減される．
大きな問題点は腎毒性である．最初の徴候はカリウム尿と低カリウム血症である．続いて血清重炭酸が低下し（おそらく尿細管性アシドーシスが進行する），腎産生のエリスロポエチンが低下し貧血をきたしてBUN/血清Crが上昇する．低マグネシウム血症が発現する場合もある．
腎障害の危険性を低下させるためには，（a）点滴前後に500mLの生理食塩水（臨床的に塩分負荷が許容される場合）を負荷する，（b）造影剤やアミノグリコシド系抗菌薬やシスプラチンなどの腎毒性のある薬剤の併用を避ける，（c）AMPH-Bの脂質製剤を使用する．

Lipid complex製剤

発熱と悪寒が14～18％にみられる；悪心9％，嘔吐8％，血清クレアチニン上昇11％，腎不全5％，貧血4％，低カリウム血症5％，発疹4％．ABLC投与後に致命的な脂肪塞栓が発症した例がある（Exp Mol Pathol 77: 246, 2004）．

リポソーム製剤

一般的に従来のAMPH-Bより毒性は軽度．
リポソーム製剤対従来のAMPH-Bで，腎毒性の発現率は18.7％対33.7％，悪寒は47％対75％，悪心は39.7％対38.7％，嘔吐は31.8％対43.9％，発疹は24％で同等，低カルシウム血症は18.4％対20.9％，低カリウム血症は20.4％対25.6％，低マグネシウム血症は20.4％対25.6％．
急性の注入関連反応はリポソーム製剤でも一般的で，20～40％にみられる．86％は注入5分以内に起こり，胸痛，呼吸困難および低酸素症，または腹部，わき腹，足の激しい痛みである．14％で4時間静注の終りごろにほてり，じんま疹がみられる．いずれもジフェンヒドラミン（1 mg/kg）および静注中止で解消する．これらの反応はリポソームによる補体活性化が原因かもしれない（Clin Infect Dis 36: 1213, 2003）．

妊娠時のリスク

FDAリスク区分（旧）：B
授乳中の使用：おそらくは安全だが，データはない

3.　薬理学

PK/PD指標	Cmax/MIC
剤形	静注剤（デオキシコール酸，ABLC，リポソーム製剤）
食事に関する推奨（経口薬）1	－
経口吸収率（％）	－
最高血清濃度2（μg/mL）	デオキシ：0.5～3.5(0.4～0.7mg/kg24時間ごと，SS) ABLC：1～2.5(5mg/kg24時間ごと，SS) リポ：83(5mg/kg24時間ごと，SS)
最高尿中濃度（μg/mL）	データなし
蛋白結合（％）	デオキシ：91～95 ABLC，リポ：データなし
分布容積3（Vd）	デオキシ：4 L/kg ABLC：131 L/kg リポ：0.1～0.4 L/kg(Vss)
平均血清半減期4（T1/2, 時間）	デオキシ：24 ABLC：173 リポ：6.8
排泄	腎（ゆっくり）；代謝？
胆汁移行性5（％）	データなし
脳脊髄液/血液6（％）	わずか
治療が可能になるだけの脳脊髄液移行性7	なし
AUC8（μg・時間/mL）	デオキシ：17 (0.4～0.7mg/kg24時間ごと，0～24時間) ABLC：14 (5mg/kg24時間ごと，0～24時間) リポ：555 (5mg/kg24時間ごと，0～24時間)

注記のない場合は成人用経口製剤
SD：単回投与後，SS：複数回投与後の定常状態
V/F：（Vd）÷（経口生物学的利用能），Vss：定常状態におけるVd，Vss/F：（定常状態におけるVd）÷（経口生物学的利用能
CrCl＞80 mL/分と想定
（胆汁中の最高濃度）÷（血清中の最高濃度）×100
炎症時における脳脊髄液濃度
薬剤投与量と微生物の感受性に基づく判定．脳脊髄液濃度は理想ではMICの10倍以上必要
AUC：血中濃度-時間曲線下面積 area under the drug concentration-time curve．0～inf＝AUC0-inf，0～ｘ時間＝AUC0-x

4.　主要な薬物相互作用

薬剤	濃度への影響（その他）	推奨される対応
ジゴキシン	患者が低カリウム血症の場合はジゴキシンの毒性↑	モニター
腎毒性のある薬剤（たとえば，アミノグリコシド系薬，Cidofovir，シクロスポリン，ホスカルネット，ペンタミジン，バルガンシクロビル）	腎毒性↑	併用を避ける

5.　コメント

従来のAMPH-Bデオキシコール酸（非脂質製剤）に不耐または難治性の患者からのデータ．リポソーム製剤が播種性ヒストプラスマ症2週間治療でAMPH-Bより有効であった試験を除いて，プロスペクティブな試験で脂質製剤が従来のAMPH-Bより効果があることを示したものはない．また等価用量は確立されていない（Clin Infect Dis 36: 1500, 2003）．すべての脂質製剤で腎毒性は減少した．
Lipid complex製剤とリポソーム製剤の比較において，点滴に伴う毒性（悪寒）と発熱のエピソードは lipid complex製剤で高い（70％対36％）が，軽度の肝毒性の発現率はリポソーム製剤で高い（59％対38％，p=0.05）．軽度の血清クレアチニン上昇は双方の1/3でみられる（Br J Haematol 103: 198, 1998；Bone Marrow Transplant 20: 39, 1997；Clin Infect Dis 26: 1383, 1998）．
リポソーム製剤に関連した注入反応を示した患者では，lipid complex製剤への変更で忍容性が改善したが，注入時間はしばしばlipid complex製剤注入のほうが長かった（Clin Infect Dis 56: 701, 2013）．