レムデシビル (2022/6/7 更新)
主な商品名：ベクルリー

「サンフォード感染症治療ガイド」の中で推奨されている薬剤の適応および用量は，日本で認可されているものとは異なっている場合がありますので，薬剤選択を考慮する場合には，必ず日本での添付文書および最新安全性情報に基づいて行って下さい.
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Contents

1.　用法および用量
　 1.　使用
　 2.　成人用量
　 3.　小児用量
　 4.　腎障害時の用量調整
　 5.　その他の用量調整
2.　副作用
3.　抗微生物スペクトラム
4.　薬理学
5.　主要な薬物相互作用
6.　コメント

1.　用法および用量

　1.　使用

FDAは，入院を必要とするCOVID-19成人患者および小児患者（生後28日以上で体重3kg以上）に対してレムデシビルを承認した（2020年10月）．投与は，病院，または病院での入院患者と同等の救急対応が可能な医療施設でのみ行うこと．添付文書参照．

レムデシビル（またはGS-5734）はヌクレオシド（アデノシン）アナログ（GS-441524）のモノホスホルアミデートプロドラッグであり，フィロウイルス，パラミクソウイルス，ニューモウイルス，出血熱ウイルス（エボラ，マールブルク），MERS，SARS，SARS-CoV-2などのコロナウイルスを含む幅広いウイルスに対し活性がある．
静注後すみやかにアラニン代謝物（GS-704277）に変化し，その後非CYP酵素によりヌクレオシド一リン酸中間代謝物（GS-441524，主要な血中代謝物）に変化する．GS-441524は細胞内キナーゼにより活性のある三リン酸代謝物GS-443902に変化する．GS-443902はアデノシン三リン酸アナログとして働き，SARS-CoV-2のRNA依存性ポリメラーゼによるRNA鎖生合成の際に競合的に取り込まれる．

Gilead社の販売提携先Amerisouce Bergenを通じて市販されている（米国の事情）．
人工呼吸器を必要としない重症COVID-19患者では，レムデシビルの5日治療と10日治療の効果は同等（N Engl J Med 383: 1827, 2020）
COVID-19治療に対する安全性と有効性に関する臨床試験

米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）「適応的治療試験」（結果が発表された：N Engl J Med 383: 1813, 2020）

入院成人患者の回復までの時間を短縮することにおいてプラセボより優れていた．
1063例のCOVID-19進行患者を評価．
データ安全性モニタリング委員会は，一次エンドポイントである回復までの時間について，レムデシビルはプラセボより優れているとした．
レムデシビルは，プラセボに比べ回復までの時間を31％短縮させた（p＜0.001）．
回復までの時間中央値は，レムデシビル群で11日，プラセボ群で15日だった．
生存率も改善傾向であり，死亡率はレムデシビル群で8.0％，プラセボ群で11.6％（p=0.059）．

Gilead社"SIMPLE"試験（プレスリリースで発表された結果）

重症のCOVID-19患者397例で，レムデシビル5日治療と10日治療が評価された．
5日治療群のアウトカムは10日治療群と同様であった（オッズ比：0.75，95％CI 0.51～1.12）
50％の患者に治療による改善がみられるまでの時間は，5日治療群で10日，10日治療群で11日だった．
14日の時点で，5日治療群では64.5％，10日治療群では53.8％が臨床的に回復した．
有害事象として，悪心（10％），呼吸困難（10％），ALT上昇（3～7％）がみられた．

中国湖北省での研究（Lancet 395: 1569, 2020）

進行したCOVID-19患者237例をレムデシビル群とプラセボ群に2：1にランダム化．
臨床的改善までの全時間に，両群で差はみられなかった（ハザード比 1.23，95％CI 0.87～1.75）．
症状持続期間が短い（≦10日）患者で臨床的改善までの時間が短い傾向がみられた（ハザード比 1.52，95％CI 0.95～2.43）．
両群で死亡率に差はみられなかったが，治療中止に至った有害事象はレムデシビル群のほうが多くみられた（12％ vs 5％）．
上気道検体の定量的PCRでは，SARS-CoV-2ウイルス量低下に差はみられなかった．ただし下気道からの検体が得られた患者では，5日目のウイルス量に両群間で有意な差はみられなかったものの，ウイルス量低下がレムデシビル群でやや早い傾向がみられた（p=0.0672）．

PINETREE研究：外来でのレムデシビル使用（N Engl J Med 386: 305, 2022；N Engl J Med 386: 385, 2022［論説]）

直近7日以内での発症で1つ以上の重症化リスク（年齢≧60歳，肥満，または特定の疾患の合併）がある外来COVID-19患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験．
対象患者は静注レムデシビル（200mg1日目，100ｍｇ2日，3日目）群とプラセボ群にランダム化された．

562例の患者が，レムデシビル群279例，プラセボ群283にランダム化された．
COVID-19関連の入院または何らかの原因による死亡が，レムデシビル群では2例（0.7％），プラセボ群では15例（5.3％）に認められた（ハザード比，0.13；95％信頼区間[CI］ 0.03～0.59：p=0.008）．
28日までにCOVID-19関連の治療のための外来受診をしたのは，レムデシビル群246例中4例（1.6％），プラセボ群252例中21例（8.3％）だった（ハザード比，0.19；95％CI 0.07～0.56）．
28日までの死亡例はなかった．
副作用がみられたのは，レムデシビル群42.3％，プラセボ群46.3％だった．

用法

eGFRを投与前に確認
投与前および治療中に肝機能検査を行う必要がある
妊婦および授乳中のレムデシビル使用に関する調査では，重要な安全上の問題はみられなかったが，参照可能なデータが限られており，確定的な結論を下すには不十分であった．妊娠第1期での曝露に関するデータは乏しい．薬物動態，授乳中の使用に関するデータはない（J Antimicrob Chemother 77: 24, 2022）．

　2.　成人用量

成人用量（体重＞40kg）：初回200mg静注，その後100mg静注1日1回

各回30～120分かけて注入
再調製用凍結乾燥粉末は注入時に100または250mL生食に希釈．注射液は250mL生食（総量）に希釈．生食以外の注入用液との適合性は不明．
人工呼吸器/ECMO使用患者では10日治療
人工呼吸器/ECMO非使用では5日，5日で臨床的改善がみられなければ10日まで延長
外来患者では3日治療（1日目200mg，2日および3日目100mg）

　3.　小児用量

体重≧40kg

初回200mg静注，その後100mg静注1日1回
各回30～120分かけて注入

≧生後28日，体重3～＜40kg

初回5mg/kg，その後2.5mg/kg静注1日1回
各回30～120分かけて注入
人工呼吸器/ECMO使用患者では10日治療
人工呼吸器/ECMO非使用では5日，5日で臨床的改善がみられなければ10日まで延長

　4.　腎障害時の用量調整

評価されていないが，eGFR＜30mL/分の成人および小児（生後＞28日），血清クレアチニン≧1mg/dLの満期新生児（生後≧7日，≦28日）では推奨されない：腎機能低下患者では，賦形剤のスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）が蓄積するため．
eGFR≧30mL/分では，用量調整不要
凍結乾燥粉末100mgまたは注射液には，それぞれ3g，6gのSBECDが含まれる．一方，SBECDで推奨される最大安全用量は250mg/kg/日である．eGFR＜30mL/分の患者での結論的な安全性データはないが，レムデシビル治療で推奨される5～10日の治療期間，およびSBECDの濃度が比較的低いこと，とくにSBECDは血液透析およびCRRTで容易に除去されることから，有用性はリスクを上回ることが示唆される（J Am Soc Nephrol 31: 1384, 2020）．

　5.　その他の用量調整

肝障害時の用量調整

肝障害患者での薬物動態は評価されていない

2.　副作用

禁忌

過敏症の既往がある場合

警告（臨床データが乏しい）

注射関連の反応

血圧低下
悪心，嘔吐
発汗
悪寒戦慄

ALT上昇

重篤な有害事象

ALT上昇
肝毒性，下記の薬物相互作用参照
顕著な洞徐脈の症例報告：JACC Case Rep 2: 2260, 2020

3.　抗微生物スペクトラム

in vitroでは以下に活性あり：

フィロウイルス
パラミクソウイルス
ニューモウイルス
出血熱ウイルス（エボラ，マールブルク）
以下のコロナウイルス

MERS
SARS
SARS-CoV-2

4.　薬理学

薬効分類	ヌクレオシドアナログ
PK/PD指標	データなし
剤形	凍結乾燥粉末100mg，1回投与バイアル，注射溶液100mg/20mL，1回投与バイアル
通常成人用量	初回200mg静注，その後100mg静注24時間ごと・5～10日
妊娠危険区分	ヒトでのデータは限られている．有用性が母子へのリスクを上回る場合にのみ使用
経口剤の投与のタイミング1	－
経口吸収率2（％）	－
最高血清濃度3（μg/mL）	レムデシビル：2.23（SS） GS-441524：0.14（SS）
蛋白結合（％）	レムデシビル：約88～93.6 GS-441524：2
平均血清半減期4（時間）	レムデシビル：1 GS-441524：27 GS-441524細胞内T1/2：約40
排泄（％）	GS-441524の主要排泄経路：糸球体濾過，活発な尿細管分泌
脳脊髄液/血液6（％）	データなし
治療が可能になるだけの脳脊髄移行性7	データなし
分布容積8（Vd）	データなし
AUC249(μg・時間/mL）	レムデシビル：1.56 GS-441524：2.23
CYP450，トランスポーターとの相互作用10	基質：CYP2C8, 3A4, PGP, OATP1B1 基質（GS-704277）：OATP1B1/B3 阻害：3A4, OATP1B1/B3, BSEP, MRP4, NTCP, MATE1

注記のない場合は成人用製剤
健康な状態での吸収率
総薬剤量；遊離薬剤濃度を決定するには蛋白結合率で補正
　　　SD：単回投与後
　　　SS：複数回投与後の定常状態
CrCl＞80 mL/分と想定
（胆汁中の最高濃度）÷（血清中の最高濃度）×100
炎症時における脳脊髄液濃度
薬剤投与量と微生物の感受性に基づく判定．脳脊髄液濃度は理想ではMICの10倍以上必要
分布容積（Vd）：
　　　V/F：（Vd）÷（経口生物学的利用能）
　　　Vss：定常状態におけるVd
　　　Vss/F：（定常状態におけるVd）÷（経口生物学的利用能）
AUC：血漿中濃度-時間曲線下面積 area under the drug concentration-time curve
略語：PGP=P-glycoprotein; OATP=organic anion transporting polypeptide; BSEP=bile acid export pump; MRP4=multidrug resistance-associated protein 4; NTCP=Na-taurocholate co-transporting polypeptide; MATE1=multdrug and toxin extrusion protein 1.

5.　主要な薬物相互作用

レムデシビルの代謝はCYP酵素ではなく，主にヒドロラーゼを介すると考えられる．この点や血漿半減期が短いなど他の要素から，一般に薬物相互作用の可能性は低いことが示唆される（Clin Transl Sci 13: 842, 2020）．
重症COVID-19患者で，レムデシビル治療開始5日後に肝毒性が発現した．患者はレムデシビル開始2日後に心房細動が新たに発現したためアミオダロンの投与を受け，さらに，最近Chloroquineの5日治療を受けていた（最終投与はレムデシビル開始の9日前）．レムデシビルはP糖タンパク（PGP）の基質であり，アミオダロンとChloroquineはPGPを阻害する．PGPは腸，肝臓，腎臓に発現している排出トランスポーターであり，肝臓では薬物分子を肝細胞から胆汁中へ排出する．そのためこの症例では，薬物相互作用のために肝細胞でのレムデシビル濃度が毒性閾値を超え，肝毒性につながったことが推測される（Clin Infect Dis 72: 1256, 2021）．
レムデシビル投与開始後にトラマドールの血漿濃度が低下し，疼痛発作が起こる可能性がある．相互作用の機序は不明（J Palliat Med 24: 1582, 2021）．
培養細胞で拮抗作用が観察されているため，レムデシビルとクロロキンまたはヒドロキシクロロキンとの併用は推奨されない．

6.　コメント

バイアルには保存料が含まれないため，1回投与で用いる．
注入バッグ中の希釈液は室温（20～25℃）で24時間，冷蔵庫（2～8℃）で48時間安定．
保存：

凍結乾燥粉末バイアル：使用時まで30℃以下で保存
注射液バイアル：使用時まで冷蔵庫（2～8℃）で保存