抗菌薬の持続あるいは長時間静注 (2023/11/14 更新)

持続あるいは長時間静注

βラクタム薬（ペニシリン，セファロスポリン，モノバクタム[AZT]，カルバペネム）の殺菌効果の最もよい指標は，遊離（蛋白結合していない）薬剤成分の血中濃度が標的病原菌のMICを超えている時間の長さである．文献：Nat Rev Microbiol 2: 289, 2004．一定の投与処方が病原菌のMICをカバーして目標の薬剤曝露を達成できるか否かは，さまざまなモデルを使って予測することができる（Antimicrob Agents Chemother 48: 4718, 2004）．

こうしたアプローチは徐々に臨床の場でも応用されている．
長時間静注や24時間かける持続静注は，現在までの文献によると効果的かつ経済的である．1日に必要な薬物用量が減るとともに処方の単純化によって人件費も削減されることから費用削減効果が生じる．

抗菌薬の安定性が問題である．安定性に影響を与える因子には，薬物濃度，静注溶液（たとえば，生食か5%ブドウ糖液か），注入器具のタイプ，保管温度（P T 36: 723, 2011）がある．身体近くに備え付けられたポータブルポンプは抗菌薬を室温（約25°C）よりも体温（37°C）に近い温度にさらすことになる．特にカルバペネム系薬は不安定であり，静注ポンプを冷却パックで覆うか，静注バッグやカートリッジの頻繁な交換が必要となることもある．
最新の，そして次々と更新される研究データに基づけば，βラクタム薬の長時間または持続静注の有効性は，少なくとも間欠的投与と同程度である．したがって，このアプローチは，最新の文献に支持された抗菌薬管理プログラムの一部となる可能性がある。
観察研究のメタアナリシスによれば，カルバペネムまたはPIPC/TAZの長時間または持続静注による治療は，標準的な間欠投与に比べ死亡率を減少させた（集積データ）．この結果は長時間静注と持続静注を独立に検討した場合も同様だった．死亡率の低下はPIPC/TAZではみられたが，カルバペネムではみられなかった（Clin Infect Dis 56: 272, 2013）．死亡率低下の少なくとも一部は，臨床試験という環境で専門家のより緻密な管理下におかれたことに起因する可能性がある．他方，PIPC/TAZ，MEPMにおいて，持続投与と間欠的投与を比較した小規模プロスペクティブランダム化比較研究では，持続静注群で治癒率が高く，死亡率も低い傾向にあった（Clin Infect Dis 56: 236, 2013）．多数の重症敗血症例の個々のデータをもとにした最近のメタアナリシスによれば，βラクタム薬の間欠静注よりも持続静注のほうが，死亡率は低く，臨床的治癒率は高かった（Am J Respir Crit Care Med 194: 681, 2016）．血流感染のある肝硬変患者を対象としたプロスペクティブ多施設研究の最近の二次解析では，PIPC/TAZまたはカルバペネム系薬の持続/長時間静注は，間欠投与よりも生存率を改善させた（Clin Infect Dis 69: 1731, 2019）．
以下の表は，βラクタム薬の中でも信頼できるデータベースが存在する薬物について，長時間静注および持続静注の現在の推奨をまとめたものである．微妙な部分もあり，現在も流動的である．研究者の中でも初回投与（ローディング）を用いるかどうか意見が分かれている．さらに，初回投与と最初の長時間投与あるいは持続投与の間隔は，現時点では経験に基づく推測である．

個々の薬物用量

37℃（体温），25℃（室温），4℃（冷湿布に近い温度）での最小安定性を以下に示す．ND=データなし

個々の薬物用量
アンピシリン/スルバクタム
最小安定性	37℃：24時間後の安定性（生食中） AMPC 77％，SBT 93％（Int Antimicrob Agents 6: S31, 1996） 25℃：8時間後の濃度（生食中）ABPC≦30mg/mL／SBT≦15mg/mL 4℃：48時間後の濃度（生食中）ABPC≦30mg/mL／SBT≦15mg/mL
長時間静注の推奨用量	9g（ABPC 6g＋SBT 3g）4時間以上かけて静注8時間ごと
コメント	Acinetobacterによる人工呼吸器関連肺炎に対する推奨用量．観察研究では高用量は安全かつ有効であった（Scand J Infect Dis 39: 38, 2007；J Infect 56: 432, 2008）．SBT高用量長時間静注の必要性は，健常ボランティアを対象とした薬力学シミュレーション研究で支持されている（Antimicrob Agents Chemother 57: 3441, 2013；Eur J Pharm Sci 136: 104940, 2019）．推奨用量は腎機能正常患者に対するもの．
セファゾリン
最小安定性	大容量インフューザーポンプを用い，セファゾリン3gまたは6gを5%ブドウ糖水溶液または生食で調製．抗菌薬を充填した注入器は冷蔵庫に保管し，使用直前に冷蔵庫から出し身体近くの袋に入れ，夜間はベッドサイドに置く（Clin Ther 40: 664, 2018）． 4℃：72時間 35℃：12時間，その後25℃：12時間 Easypump LT elastomeric deviceを用い，セファゾリン6gを250mLに調製．セファゾリンは「日常生活」の状況でも24時間は安定であることが示されている（J Antimicrob Chemother 72: 1462, 2017）．
長時間静注の推奨用量	初回投与：30mg/kgを1時間以上かけて，その後80～100mg/kgを24時間以上かけて・1日1回．腎障害時の用量はコメント参照．
コメント	推定糸球体濾過率に基づく目標定常状態血清濃度40，60，80μg/mLの場合の投与ノモグラムが，菌血症または心内膜炎に対しセファゾリン持続静注治療が行われた162例でのデータに基づき作成された（Antimicrob Agents Chemother 63: e00806, 2019）．
セフェピム
最小安定性	37℃：8時間 25℃：24時間 4℃：≧24時間
持続静注の推奨用量	初回投与：15mg/kgを30分かけて，その後ただちに下記を開始： • CrCl ＞ 60：6g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 30～60：4g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 11～29：2g（24時間以上かけて）毎日
コメント	CrCl による用量調整は臨床データではなく添付文書からの外挿（J Antimicrob Chemother 57: 1017, 2006；Am J Health Syst Pharm 68: 319, 2011）
コメント	Pseudomonasによる肺炎/菌血症の患者で，静注時間を30分から4時間に延長したことで死亡率が低下したという報告がある：Antimicrob Agents Chemother 57: 2907, 2013．
セフタジジム
最小安定性	37℃：8時間 25℃：24時間 4℃：≧24時間
持続静注の推奨用量	初回投与：15mg/kgを30分かけて，その後ただちに下記を開始： • CrCl ＞ 50：6g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 31～50：4g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 10～30：2g（24時間以上かけて）毎日
コメント	CrCl による用量調整は臨床データではなく添付文書からの外挿（Br J Clin Pharmacol 50：184, 2000； Int J Antimicrob Agents 17: 497, 2001；Antimicrob Agents Chemother 49: 3550, 2005；Infection 37: 418, 2009；J Antimicrob Chemother 68: 900, 2013）．CAZの分解副産物であるピリジンは，理論的には毒性の懸念がある：リスクを最少にするためには一日用量を6gまでとし，静注液として生食を用い，可能ならCAZ濃度を≦3g/100mLとし，静注用機器の温度を15～22℃に保つ（Am J Health Syst Pharm 76: 200, 2019）．
ドリペネム
最小安定性	37℃：8時間（生食） 25℃：24時間（生食） 4℃：24時間（生食）
長時間静注の推奨用量	• CrCl ≧ 50：500mg（4時間以上かけて）8時間ごと • CrCl 30～49：250mg（4時間以上かけて）8時間ごと • CrCl 10～29：250mg（4時間以上かけて）12時間ごと
コメント	1つの研究に基づく（Crit Care Med 36: 1089, 2008）.
メロペネム
最小安定性	37℃：＜4時間 25℃：4時間 4℃：24時間
長時間静注の推奨用量	• CrCl ≧ 50：2g（3時間以上かけて）8時間ごと • CrCl 30～49：1g（3時間以上かけて）8時間ごと • CrCl 10～29：1g（3時間以上かけて）12時間ごと
コメント	初回投与1gは合理的だが，多くの研究者は用いていない（Intensive Care Med 37: 632, 2011）．
ピペラシリン/タゾバクタム
最小安定性	37℃：24時間 25℃：24時間 4℃：データなし
長時間静注の推奨用量	初回投与：4.5gを30分以上かけて，4時間後に下記を開始： • CrCl ≧ 20：3.375g（4時間以上かけて）8時間ごと • CrCl ＜ 20：3.375g（4時間以上かけて）12時間ごと
コメント	初回投与の4時間後から第1回投与を始めるのは合理的（Clin Infect Dis 44: 357, 2007；Antimicrob Agents Chemother 54: 460, 2010）．腎機能正常の肥満患者（＞120kg）では，十分なタゾバクタム濃度を達成するためには，用量を6.75または9gまで増量し，4時間かけて8時間ごと静注が必要となる可能性もある（Int J Antimicrob Agents 41: 52, 2013）．
Temocillin
最小安定性	37℃：24時間 25℃：24時間これはTemocillinを4g/48mLに希釈した場合（J Antimicrob Chemother 61: 382, 2008）．
持続静注の推奨用量	初回投与：2gを30分かけて，その後ただちに下記を開始： • CrCl ＞ 50：6g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 31～50：3g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl 10～30：1.5g（24時間以上かけて）毎日 • CrCl ＜ 10：750mg（24時間以上かけて）毎日 • CVVH：750mg（24時間以上かけて）毎日
コメント	従来の8時間ごと投与に比べ，望ましいPK/PDに達する可能性が高いことが示唆されている．ただしこの研究は臨床的な効果を評価するためにデザインされたものではない（J Antimicrob Chemother 70: 891, 2015）．
バンコマイシン
最小安定性	37℃：48時間 25℃：48時間 4℃：58日（10μg/mL濃度）
持続静注の推奨用量	初回用量15～20mg/kg（10～15mg/分），その後30～40mg/kg（最大60mg/kg）24時間以上かけて静注1日1回
コメント	目標血中定常濃度20～25μg/mLを達成するために用量を調整．より積極的な投与でより高い血中濃度（30～40μg/mL）が達成できるが，腎毒性のリスクが増大する（Clin Microbiol Inf 19: E98, 2013）．
	定常状態の濃度を24倍してAUC24を計算する．濃度20～25μg/mLはAUC24 480～600μg･h/mLに等しい．
	VCMの持続静注は治療選択肢として受け入れられつつある．間欠投与より目標濃度がばらつきなく速やかに達成でき，腎毒性のリスクは同等かより低いようである（Am J Health Syst Pharm 77: 835, 2020）．
	重篤な患者で用いられる他の薬剤と配合禁忌のため，VCMを持続静注する場合は複数の静注ラインが必要だろう．